【人物与科研】暨南大学王成明教授课题组OL：氮杂环卡宾催化区域选择性分子内自由基加成/环合串联反应—构建多元含氮杂环化合物

导语

多元含氮杂环是由两个或以上个杂环部分（至少包含一个氮原子）以不同形式（合并、跳跃、融合、连接或间隔）连接而形成的一类有趣的有机分子。它们广泛存在于各种天然产物、药物分子、有机染料和农药中（图1）。以氮为中心的自由基串联环合反应，是构筑这类分子的有效手段。具体地，基于亚胺自由基（主要由肟酯或乙烯基叠氮化物产生）的芳香均裂取代反应（HAS）是构建多元含氮杂环化合物的一类最引人注目和最有价值的途径之一。亚胺基自由基也可以通过与氰基的相关自由基加成来获得，并广泛用于多元含氮杂环的合成。然而，这些反应大多数依赖于过渡金属催化剂或化学计量氧化剂，具有价格昂贵、有毒且难以从反应混合物中完全去除的缺点。因此，发展非金属催化，更加条件温和、可持续、环境友好的多元含氮杂环化合物的合成方法具有十分重要的意义。近日，暨南大学王成明教授课题组围绕这一问题，经过不断探索，成功开发了一种氮杂环卡宾（NHC）催化，通过单电子转移途径产生相应自由基，继而发生对氰基的自由基加成，并诱发分子内串联关环，实现对含氮多元杂环化合物的高效构建。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01729）。

图1. 代表性的含氮多元杂环化合物（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

NHC充当单电子转移还原剂用于催化构建含氮多元杂环分子

氮杂环卡宾在有机合成中发挥着越来越重要的作用，关于该研究领域的最新进展涉及一系列自由基偶联反应。2008年，Studer课题组报道了将醛转化为酯的开创性工作。此后，许多NHC-催化的自由基偶联反应逐渐被报道。然而，迄今为止，这些转化仍然在很大程度上高度依赖于具有活泼羰基官能团的底物，严重限制了它们的进一步广泛应用。与上述基于Breslow中间体的自由基偶联反应不同，王成明教授课题组最近报道了由NHC-催化的分子内/分子间Heck-型烷基自由基加成引发的环合反应，该反应成功制备了一系列含季碳中心的吲哚酮类化合物，在很大程度上拓宽了氮杂环卡宾的化学（Org. Chem. Front. 2021, 8, 1454–1460；Org. Lett. 2021, 23, 4662–4666.）（图2）。

图2. NHC-催化基于单电子转移过程的杂环合成（来源：Org. Lett.）

在此基础上，最近王成明教授课题组进一步报道了NHC-催化区域选择性分子内烷基自由基加成到氰基引发的串联环合反应，可在温和条件下生成各种类型的吡啶并[4,3,2-螺]菲啶化合物（图3）。

图3 底物适用范围研究（来源：Org. Lett.）

该反应具有良好的官能团耐受性和底物普适性。可以很好地应用于芳环邻、间和对位具有不同取代基和电子性质的各种溴代芳基酰胺，以中等至良好的产率得到相关的产物。各种N-烷基取代的酰胺，如：丁基、异丁基和苄基，都可以被很好地转化成相应的含氮多元杂环产物。令人惊喜的是，α-氯代酰胺也可以较好地与这一自由基过程相容。
随后，反应可以以不错的收率顺利放大到克级规模，进一步证明了这一自由基串联环合过程的实用性和稳健性。此外，所合成的含氮多元杂环产物也可以很容易地转化为其它有用的功能分子。例如，化合物2a能够快速还原得到胺3a。而且，银促进的2a与1-AdCOOH的区域选择性氧化脱羧C–H烷基化可以36%的产率得到烷基化产物（图4）。

图4. 克级反应和合成应用（来源：Org. Lett.）

为了阐明反应机理，作者随后进行了一系列实验。首先，在没有NHC催化剂的情况下，既没有检测到串联环化产物2a，也没有检测到消除产物2a″。接下来，2a″在优化的条件下没有得到想要的产物2a，这排除了分子内Heck-型环化途径。此外，在TEMPO或O₂的存在下，反应被完全抑制。而1a与1,1-二苯乙烯反应中，产率的大幅降低则进一步暗示了自由基中间体的参与。此外，HRMS检测到的TEMPO-加合物，更直接证实了α-碳自由基的生成（图5）。

图5. 机理研究（来源：Org. Lett.）

基于上述实验和已有的文献报道，作者提出了这一反应的可能机理（图6）。首先，NHC充当单电子转移还原剂，将α-溴代酰胺转化为α-碳自由基B。接下来，自由基B要么与氰基加成形成中间体C，要么直接经历碱促进的HAS过程（路径 b）得到羟基吲哚（2z'）副产物。当路径a发生时，新形成的亚氨基自由基C将通过HAS机制进行后续环化以生成产物2a。反应优异的区域选择性可以归因于相关自由基中间体的稳定性。

图6. 推测的反应机理（来源：Org. Lett.）

综上，作者报道了一种条件温和、可持续且氧化还原中性的NHC-催化快速构建高度官能化的含氮多元杂环化合物的合成方法。在反应过程中，可能产生了NHC自由基阳离子中间体。这一方法学在合成上的进一步应用仍在进行中。 上述研究工作的所有实验由硕士生张绮静在王成明教授、雷浩教授、周聪颖教授共同指导下独立完成。相关研究工作得到了中央高校基本科研业务费专项资金（21620318、2019QNGG22）、广东省基础与应用基础研究基金（2018A0303130021、2021A1515012023）、广东省功能超分子配位材料与应用重点实验室开放基金（2020B121201005）及暨南大学高层次引进人才科研启动经费的支持。

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王成明教授课题组简介

课题组研究方向主要集中在：惰性键活化、自由基化学、杂环合成及氧化还原中性的反应等领域。目前已在碳-氢键活化、NHC催化的自由基反应、廉价铜催化的烯烃官能化等领域取得了一定的研究进展。独立开展工作以来，课题组已在ACS Catal.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem.、Green Syn. Catal.等国内外知名期刊上发表多篇论文。课题组目前有在读硕士研究生4名。

王成明教授简介

王成明，暨南大学化学与材料学院教授，课题组长。2011年硕士毕业于上海大学。2011-2013年在北京大学黄湧教授课题组做助理研究员。2014-2017年在德国亚琛工业大学攻读博士学位，师从国际著名有机化学家Magnus Rueping教授。2018年加入美国杜克大学，从事博士后研究。2019年加入暨南大学，被聘为教授，工作至今。

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